创新药真相

创新药真相

2006年全球医药市场规模超过6000亿美元,对于任何一家参与其中的企业来说,这是一个规模庞大而且利润丰厚的行业。美国制药企业毛利率大约在90%~ 95%,2002年财富500强名单中出现的10家制药公司的利润总和超过其余490家公司利润总和。

不过中国的制药市场却是另一番景象。目前中国只占全球市场的3%左右,大约6000家制药企业中超过98%的企业是在生产国外专利已经过期的" 仿制药" ,制药企业的利润仅能维持在5%左右。为欧美企业创造高利润的创新药研发,在国内几乎是空白。

创新药研发不仅仅能够给企业带来高额回报,还意味着挽救生命。有数据显示,中国癌症患者死亡率大约在50%左右,欧洲大约是25%,美国大约在10%。造成这一现象的部分原因在于,治疗效果比较好的抗肿瘤药国内没有,即使有,价格也贵得惊人,一般患者很难承受。

但情况已有了些好转的迹象。一位投资中国医药研发外包企业的美国风险投资人士观察到这样的一个现象:前两年投资中国半导体产业时,美国半导体公司20%的研究人员都是中国人,如今他发现美国制药公司中50%的研发人员都是中国人。更大的产业背景是全球制药行业这些年不断演进,创新主体已经从大型制药企业转向中小公司,产业链的不断分解以及成本压力下的研发外包给中国带来了新的机会。从2000年开始,中国制药市场已经吸引了大批海归人员回国创业,但是国内环境却远非这些创业者想象的那样乐观。

创新药研发风险很高,从最初的分子筛选到药物上市,成功率仅为1/5000。在价格战、商业贿赂、低利润的恶性循环中鏖战多年,做仿制药出身的国内大型制药企业不仅缺乏评估风险与回报的能力,更缺乏承担风险的勇气;几十年仿制药生产积累下来的产业惯性,导致无论在政策、法律法规、资本和市场环境上都与创新药研发很难匹配;而从基础性研究到化合物筛选、动物试验、临床试验等创新药研发各个环节的缺失,也严重制约了中国制药行业的发展。

在中国做创新药,在目前看来还是一个相对奢侈的想法。但是伴随着国际制药行业成本上升造成的产业链条解构趋势,中国有机会在全球制药链条中的某些节点上找到自己的位置,而这些看起来比创新药" 低档得多" 的工作,也许将成为中国创新药的起点和基础。

在鲁先平与微芯公司身上,我们可以集中地看到在中国搞创新药研发为什么那么难。

小概率的微芯

2000年8月29日傍晚,在清华大学专家公寓一个狭长的小房间里,鲁先平皱着眉头环视左右:卫生间在局促的客厅和卧室中间,房间只有一扇小窗户,窗外就是校园里来来往往的学生。屋内灯光昏暗,由于修建年代久远,天花板已经开始脱落,露出斑驳的水泥屋顶。

眼前这番景象,让刚刚才下飞机的鲁先平有些恍惚。独自坐在昏黄的灯光下,他想起了

美国加利福尼亚明媚的阳光,想起了自己面朝大海的别墅,还有妻子和孩子。鲁先平不停地追问自己,放弃在美国的工作、告别家人,回国创业的决定是否正确。

在经过了3个小时的思想斗争之后,他选择了留下。如今回国创业已经7年多的鲁先平,创办的深圳微芯生物科技有限公司,目前是国内研发小分子专利创新药物的标志性企业,其自行构建的基于化学基因组学的集成式药物创新与早期评价体系是当今国际新药研发的最重要手段之一。

即便在今天,清华大学专家公寓里的那个夜晚时不时仍会在鲁先平的脑海里闪现。那一刻,他乐观地认为,自己回国创立的事业将为中国制药业掀开新的一页,但现在他只能对此想法付之一笑。

惬意的开局

1998年,鲁先平在美国接到博奥生物CEO 程京从北京打来的电话,劝他回国创业。作为最早一批生物科技领域回国创业的专家,程京和他的" 生物芯片" 技术正在国内掀起一股生物科技领域的投资热,程京以及他所创立的博奥生物在中国受到国家领导人的高度关注,不仅得到政府资金支持,在投资机构那里也受到追捧。

程京对国内生物技术发展的描述,让鲁先平有些心动。当时他在一家全球最大的皮肤药公司担任研发部门负责人,趁着休假的机会,回国考察一番。在程京的安排下,鲁先平拜访了国内的几家投资公司,发现确实有很多投资机构对生物科技非常感兴趣。他也发现,当时中国在创新药研发领域几乎是一片空白,全部是在做仿制药,这样的市场环境让他看到了机会。

在全球制药行业,创新药研发是一个高投入、高风险、长周期但是高回报的产业。一般来说,新药研发周期长达10~15年,需要超过10亿美元的研发费用,成功率仅为1/5000。但是由于创新药受到专利保护,一旦上市可以垄断市场销售,每年将为制药公司带来上亿美元的收入。

在美国从事了多年的新药研发工作,鲁先平很了解新药研发的风险和回报。他的专业是肿瘤生物学,他想在国内建立一个药物早期筛选评价平台,借助生物芯片、基因图谱、生物统计以及化学基因组学、蛋白质组学、代谢组学等等生物科技领域的最新技术,缩短新药研发周期,降低研发风险。这个体系在当时全球创新药研发领域也是比较先进的。借助" 生物芯片" 在中国掀起的投资热潮以及清华大学在国内的知名度,2001年初,鲁先平为即将成立的深圳微芯科技融到600万美元的投资,在当时国内的生物制药行业,这不是一笔小数目。

能够从国内拿到风险投资,在生物制药尤其是创新药领域, 即便是在今天都是很难想象的一件事。2001年左右,在国内,最受风险投资追捧的是互联网公司,如今风险投资更倾向于选择风险更低的医药研发外包(CRO)公司,或者是销售能力更强的仿制药公司。微芯能够在那时拿到投资,而且能够在如此不确定的市场环境中挺过这些年,怎么说都算是个小概率事件。

2001年微芯科技正式运营,总部设在深圳,主要是为了离传说中正在筹备的" 深圳创业

板" 近点,股东们甚至已经设计好了资本退出路线。鲁先平从美国找来了几位生物技术以及医药研发领域的专家,开始在国内大张旗鼓地进行创新药研发。

随着微芯在中国市场运营的一步步深入,鲁先平才发现,国内创新药的研发环境远非想象的那样乐观。

从希望到失望

"me-too ,me-better" ,这是制药业对国内目前所谓的" 创新药" 的一种略带揶揄的说法。中国有6000多家制药企业,98%以上都在生产仿制药,即使是在中国食品药品监督管理局(SFDA)那里通过的I 类新药,几乎没有中国企业原创性成果,大部分还是来自欧美,只不过在中国被" 基因突变" 了一下。在微芯成立之初,国内几乎看不到做创新药的公司,而鲁先平发现,国内的医药管理体系在很多方面与国外存在差别,尤其是创新药研发领域的政策和法律,这让创新药研发企业在国内的生存空间变得更为有限。

" 中国过去的《药品管理法》是为仿制药设立的,就连对创新药的定义,也与国外有很大的差别。" 鲁先平说。在中国所谓的" 新药" ,可能就是换个包装或者换个剂型,将过去的片剂做成胶囊就是一个新药。整个药品管理体系,从注册管理办法,到申报内容、具体要求,然后到指导临床研究的技术规范,几乎在所有环节,中国的政策和法律体系都存在空白,根本不足以指导创新药的研发。

鲁先平发现,在进行新药申报的过程中,药监部门要求制药企业不仅提供药物临床前试验的各项数据,还要提供药物生产流程、生产工艺甚至包装设计。对于仿制药这是很容易做到的,因为仿制药是国外已经通过临床试验的药物,实验数据在美国食品药品管理局(FDA)那里都能查到,中国企业要做的就是确保生产工艺能够达到一定水平。但创新药是过去没有的化合物,所有数据都要根据临床试验一步一步获得,在这之前就要考虑生产工艺在逻辑上是说不通的,但鲁先平还是为准备这些材料花费了大量时间和精力。

一般来说,创新药研发企业会在临床试验之前即为药物申请专利,专利保护年限为20年。一个年销售额在10亿美元的新药,提早1年上市就意味着10亿美元的收入,为了能够在专利保护时间内尽快上市,制药企业会尽量减少不必要的时间浪费,提高研发工作的效率。鲁先平的初衷是用生物技术缩短新药研发时间,但没有想到的是在临床试验前节省的时间都在审批过程中白白流失了。

在美国新药注册是" 备案制" ,企业提出申请,30天内只要没有第三方提出异议,就可以自动进入I 期临床;中国新药注册是" 审批制" ,审批时间至少需要6个月,有时甚至长达1年,在审批时间上,中国制药企业就比国外落后了将近1年,这延缓了新药的上市时间。美国ATON 公司几乎与微芯同时成立,针对的" 靶点" 也相同,2005年ATON 就被默克收购,现在新药已经上市,而微芯的新药才进入I 期临床。这样的政策很难让国内创新药研发企业在市场上抢得先机。

临床试验又让鲁先平耗费了大量精力。国内临床医生的大部分经验来自仿制药,只要按照国外已经公布的各项指标,在国内达到相应的效果就可以了,基本上就是模仿,而且临床试验只需要进行I 期和III 期。但创新药不同,需要临床医生根据《药品管理法》要求,独立

设计各项指标和全套技术方案,以此指导临床试验,这是个完全未知的领域,没有模板可以复制,需要医生自己去问" 为什么" 。但目前来看,国内大部分临床医生缺乏这种创新的思维模式,微芯的研发人员不得不亲自参与临床试验各个环节,这牵扯了大量的精力。

更让鲁先平感觉不可思议的是,即使投入上亿元研发的创新药,在国内并不意味着可观的销售收入。" 因为发改委对药品以制造成本而不是研发成本定价,小分子化学药主要成本是研发,制造成本很低。" 鲁先平无奈地说,国内的《药品管理法》不允许委托加工,这就意味着微芯的药物如果要想获准上市,必须自己再建一座GMP 认证的生产车间。微芯再也拿不出建造生产车间的几千万元资金了。

" 中国的药品管理体系还不适用于鼓励创新药研发。" 鲁先平说。在国内做了7年创新药,他不得不承认这样的事实。" 创新药研发是一个受特殊法律调控的行业,当法律都不健全的时候,这个产业怎么发展?"

微芯成立的最初几年,鲁先平经常出现在各种论坛、会议上,在政府领导、药品监管部门面前呼吁、反映,在媒体上发表观点,希望引起国家有关部门的注意,改革国内的药品管理体系。他甚至动用了自己过去在四川大学、协和医科大学的各种关系,希望能够改善微芯的生存环境,但更令他失望的是,微芯的上市计划也随着深圳创业板的流产打了水漂。

上市希望破灭

2005年,鲁先平一位朋友的公司在韩国创业板上市,看到这个消息,他的心里有点酸楚。2000年鲁先平和那位朋友一起离开美国,分别回到祖国创业,之后两人经常作为亚洲新药研发领域的代表在各种国外会议上碰面。现在人家的公司已经上市,但微芯寄以希望的" 深圳创业板" 却无疾而终,第二轮融资的计划也变得遥遥无期。

在美国从新药研发企业成立的最初阶段到最终新药上市,每个不同环节都有相应的风险投资公司,如果研发企业有新药进入临床,就可以在资本市场上市。一家新药进入II 期临床的公司在股票市场市值可以达到10亿美元,但在中国,目前还不具备这样成熟的资本市场,直到2006年微芯还处于亏损状态,远远达不到在国内上市的要求。

迫于盈利压力,鲁先平与董事会达成一致意见,将微芯的新药研发平台向外开放,考虑到拓展国外客户的难度,微芯将市场定位在国内。但在2006年之前,微芯想要在国内寻找客户的想法很难在业内引起共鸣。几乎所有国内大型制药企业都跟微芯" 谈过恋爱" ,或者是在新药研发领域合作,或者想购买微芯的专利,有的甚至合同都签了,但最后却不了了之。" 做假药都能卖钱,谁还做真的?" 与仿制药相比,创新药研发投入高、风险大、周期长,而且由于国内销售体系不成熟,创新药并不一定带来高额回报,在这种情况下,几乎没有哪个公司愿意将时间和金钱花费在创新药研发上。

更重要的是,国内缺乏创新药研发的评估体系,这让希望与微芯合作的制药公司很难做出决策," 他们缺乏技术评价的能力,根本没有办法评价微芯的技术是好还是不好。" 有的企业去大学中找专家来评估微芯,但这些专家也缺乏做创新药的经验,很难对微芯做出评估。有的企业到临床医生那里直接了解微芯正在进行临床试验的新药的有效性,在鲁先平看来,这种做法在国外很难想象。" 因为必须是在试验数据完备的情况下才能对药物的有效性做出

评价,光凭几个临床医生的信息很难做出准确结论。"

评价体系的缺乏让制药企业很难对投资风险做出评估,大多数制药企业现在对微芯保持观望态度。由于过去《药品管理法》规定,微芯必须拥有GMP 车间才能进行药品生产和销售,而且微芯没有实力组建自己的销售网络,即使新药批准上市,是否卖得出去还是个问题,大药厂觉得,到那时微芯还要在国内市场寻找合作伙伴。" 我们本来就弱势,政策还将微芯放在谈判天平弱势的一边,这无疑于雪上加霜。" 与国内制药企业没有结果的" 恋爱史" ,让鲁先平彻底打消了在国内寻找客户的念头。

等待FDA 判决

5月20到23日,鲁先平第三次参加由纽约战略研究协会(Strategic Research Institute)举办的" 中国影响III :制药研发全球峰会" 。在这次有辉瑞、诺华、安静(Amgen)等大型制药公司参与的会议上,鲁先平一连做了三场主题报告,成为这次峰会出镜率最高的CEO 。与两年前参加这个会议相比,制药业的同行对他的态度变化很明显。

今年年初,深圳微芯科技与美国沪亚科技公司达成协议,微芯科技将已经在国内进入I 期临床的抗肿瘤化合药物" 西达本胺" 的国际专利独家转让给沪亚科技,后者将负责" 西达本胺" 在美国FDA 认证和临床试验。这次专利转让不仅令微芯成为国内第1家在创新药领域向美国公司进行专利授权的医药研发企业,也改变了国外制药企业对中国创新药研发企业的印象。

" 以前我在国际会议上介绍微芯是做创新药研发的中国公司,几乎没人相信,这次参加会议,无论是国内企业还是像辉瑞这样的大公司,只要话题涉及中国的创新药研发,总会拿微芯举例。" 话虽如此,但鲁先平心里并不轻松。

" 第一个孩子都要卖掉" ,这似乎已经成为国外中小型医药研发公司的共同经历。一般来说中小型创新药研发企业很难支撑庞大的销售网络,往往会成为大型制药企业的收购对象。但对于中国创新药企业来说,微芯与沪亚的合作仅仅是迈出了第一步。目前沪亚科技正在重新整理微芯提供的各种实验数据,考验他们的问题是,在中国进行的动物和临床试验,到底有多少数据能够在美国FDA 得到认可。这要等待FDA 的宣判。

" 国内没有经过美国毒理学会认证的毒理专家,这意味着沪亚需要在美国重新进行动物安全性试验。" 而这只是鲁先平可以预见到的风险之一。目前" 西达本胺" 已经在国内进入I 期临床,一般来说,进入临床试验的新药最终成功上市的比例大约在1/10,为了这10%的可能性,鲁先平至少需要等待5年。

虽然环境恶劣,但是在为国外医药企业提供服务的过程中,中国的创新药有机会实现对资金、技术和人才的积累。

盐碱地上的种子们

不论是政策环境、产业布局还是市场氛围,习惯了多年仿制药生产的中国制药业,对于创新药的研发来说,都像是一片让人沮丧的盐碱地。不过在全球制药研发外包大潮中,这片

盐碱地似乎有了改变土壤质地的机会。

新药研发投资大、周期长,这是人所共知的常识。据说每一个创新药的平均研发成本大约是17亿美元,从目前的数据看,只有30%的上市新药销售额达到17亿美元。但是令国际大型制药企业担忧的不仅仅是研发成本直线上升,更重要的是新药数量的急剧下降。

2006年美国FDA 批准上市的新药数量创下了近8年来最低,全年只有18个新药得到上市许可。美国审计总署(GAO)的一份报告指出,1993~2004年间,制药企业每年的研发费用增长了147%,同期提交FDA 审批的新药数仅以38%的速度缓慢增长。更令大型制药企业忧心忡忡的还有,大量专利将在最近几年内到期,2007年全球将有价值超过800亿美元的专利药到期。对于大多数制药企业来说,一方面研发环节的风险正在逐渐加大,另一方面必须尽快发现可以维持高额回报的专利药。

与此同时,全球制药产业链也在发生变化。CRO--合同研究组织(Contract Research Organization) 上个世纪70年代后期在美国兴起,80年代后期迅速发展。CRO 可以为客户提供从药物发现、临床前研究到临床试验、新药报批事务以及产品发布与销售支持等诸多服务。从1996年开始,国外一些大型CRO 机构如Quintiles(昆泰) 、Covance 就已经进入中国,但他们主要承担跨国公司新药在国内注册时所需要的临床试验。2001年无锡药明康德的成立,吹响了中国本土CRO 产业起步的号角。目前药明康德拥有近2000人的服务团队,主要为客户提供小分子化合物的化学合成服务。

在这个逐渐分解外包的研发链条上,从药物发现到临床试验到新药审批再到销售支持,每个环节上都有像药明康德这样的公司出现。好比撒向盐碱地的种子一样,这些CRO 企业在中国市场上生根、发芽。这些盐碱地上的种子们能否长成一棵棵健康的庄稼?而这一棵棵的庄稼能否长成一片片农田?进而改变产业氛围,让中国创新药研发产业获得肥沃的土壤?

不过,与中国制造业的成长路径类似,目前大部分CRO 企业都是从事药物研发中对劳动力要求比较大的环节,全球制药业在向中国转移过程中也是从低成本、大规模制造的环节开始起步。

中国吸引力:成本+速度

在北京昌平科技园区一栋6层小楼中,中美冠科公司的董事长吴越正在建设一座可以同时容纳1万只裸鼠进行动物试验的动物房。在这座动物房中,小老鼠喝的是纯净水,吃的是经过检疫的饲料,呼吸的空气是过滤处理的。为了保持一定的湿度,冬天房间要加湿,夏天要除湿,一年四季,房间中的温度恒定不变。每只用于动物试验的小老鼠都有完整的族谱,在每只小老鼠的档案上甚至会记录它的父母亲见面的时间。

要想进入冠科的动物房是件很困难的事情。工作人员需要穿着经过高温消毒的试验服,戴上口罩、帽子,就连拖鞋都要经过消毒。为了避免交叉感染,在动物房中不能同时打开两扇门,每个房间在使用之前都要用紫外线消毒。这样做是为了达到美国FDA 的要求。如果冠科能够早几年在中国成立,也许微芯的动物试验就不需要在美国重新进行,越来越多CRO 在国内创立正在弥补中国在制药研发领域存在的空白。

在中国创立一家提供动物试验的CRO 的公司,对于吴越来说,这是一个勇敢的尝试。冠科1万只裸鼠的规模可以让客户同时开展所有的试验,帮助客户在动物试验环节节省时间。这是他们吸引国外客户的重要卖点。

Anthony Piscopio 博士已经在中国呆了大半年,由他担任CEO 的凯美隆(北京) 药业技术有限公司去年刚刚在北京成立。公司的定位是建立一个" 先导化合物" 的开发平台,与国外中小制药公司合作,共同研发创新药,共享专利收益。Anthony 曾就职于辉瑞、安静(Amgen)公司,而由他作为共同创始人的Array BioPharma公司目前在纳斯达克市值5亿美元。Array BioPharma 是一家中小型新药研发公司,主要研究领域在小分子化合物,Anthony 博士现在的目标是将Array 的模式复制到中国,在他看来,中国将成为全球制药工业不可或缺的一环。

实际上越来越多的制药企业开始到中国寻找机会。2006年11月瑞士诺华制药宣布在中国投资1亿美元成立其全球第8家研发中心,致力于研发治疗由流行疾病引发的癌症的新药。这是继诺和诺德、阿斯利康、礼来、罗氏、葛兰素史克、辉瑞后又一家在华设立研发中心的跨国药企。低成本的研发费用,丰富的化合物资源以及规模庞大的科研人员成为吸引其到中国投资的最主要原因。

" 在药物研发方面,比如在临床前研发领域,中国研发成本大概只有美国的20%。" 全球最大的生命科学投资集团之一,博乐集团中国区总裁王健博士介绍说。在动物试验领域,中国的成本仅是国外的1/8,而在整个创新药研发最昂贵的临床试验环节,中国的成本也仅是国外的1/4到1/3,这一系列环节的成本节约,成为中国CRO 市场的最主要吸引力。

其实大部分国内的CRO 机构都将客户定位在欧美中小制药企业。" 大的制药公司可以将研发中心转移到中国,但中小制药公司却没有这个能力,所以我们可以成为中小制药公司在中国的平台。" 凯美隆公司中国区总裁韩永信说。中国的CRO 能为这些中小企业提供另一项服务:速度。

最近20多年制药业创新主体正在由大型制药公司转移到中小公司,中小制药企业更有活力、效率更高,但是由于中小型制药公司资源有限,即使在美国大量业务也是通过外包给CRO 完成。但由于CRO 机构客户众多,对于中小企业来说往往无法控制时间,比如国外的动物房大多规模有限,经常要排队,而对于创新药研发公司来说,时间就是金钱。在研发阶段能节省一天,就意味着上千万美元的价值。而在临床试验环节,由于中国有丰富的病人资源,病人落实很快," 速度" 对国外制药企业同样具有重要吸引力。

生存的挑战

从目前的情况看,国内CRO 公司最主要的客户都是来自欧美制药公司,而对客户来说,中国的知识产权保护环境是一个很难突破的心理障碍。" 很多小公司都把赌注押在一个新药上,在这种情况下,它宁愿在美国多花几千万美元,也不敢冒到中国来的风险。" 韩永信这样认为,对于目前国内的CRO 公司来说,知识产权保护将是必须跨越的障碍。

" 知识产权保护也是我们的客户最关心的。" 吴越认为。尤其在动物试验和临床试验环节,由于这时化合物更接近即将上市的药物,制药企业面临的专利风险逐步增加,为了尽量降低客户恐惧心理,大部分国内留学人员成立的CRO 机构选择将总部设在国外。冠科、中美奥

达的总部都在美国,而凯美隆的总部在韩国。" 这样是为了告诉客户,我们是受美国法律约束的。" 吴越说。

即使能够让国外客户到中国进行动物和临床试验,美国FDA 也会成为这些企业必须迈过的门槛。美国是全球最大的医药市场,约占全球医药市场40%~50%的份额,而FDA 作为医药市场的监管机构,负责美国药品上市的审批。吴越的问题是,在中国进行的动物试验数据是否能够得到FDA 的认可,目前国内还没有成功的先例,这也是微芯这样的做创新药公司不得不面对的问题。目前冠科正在接受FDA 的" 飞行检查" ,对于吴越来说,未来仍然是个未知数。

在临床试验环节,CRO 面临的主要压力来自国内政策环境。泰格医药科技有限公司目前是国内最大的临床试验服务提供商之一,让它们的临床试验监督人员最无奈的就是,国内临床试验中行政干预力量太大了。国内大部分企业都从事仿制药生产、销售,临床试验比较简单,只要照搬国外的指标,达到相应的数据就可以上市,这种惯有的思路让大部分医药研发企业对新药研发风险没有足够认识。

有的药物由于申请了国家某个项目,有国家投资,进入临床I 期、II 期,就一定要上市,但是新药研发中10个进入临床的药物只有1个能通过临床试验最终上市。在行政干预下,某个药物往往通过不正常的途径,或者很勉强地继续朝前推,结果就是双输。而且临床试验医院资源稀缺也成为制约中国CRO 发展的瓶颈。

中国对临床试验医院实施认证,目前有资格的医院大约在300家左右,300家医院面对着6000家药厂,任何新药上市都要进行临床试验,医院就成为稀缺资源。而临床医院是分专业的,一些常见病在二级医院、社区医院比较集中,但是它不具备临床试验资格,导致常见病、多发病的临床试验比较难进行。中国临床医生的资格没有认证,临床医生的能力欠缺,泰格医药最初在国内进行临床试验时,试验数据填写都要手把手教医生,尤其在对类似微芯的创新药进行临床试验时,更是要协助医院、厂商共同设计试验方案,与国外相比,耗费了更多的精力。

虽然令人苦恼的问题很多,以至于国内医药外包企业很多还深陷生存危机,但业内人士普遍认为,制药外包向中国转移还是一个不可阻挡的趋势,也是中国制药行业的新机会。

能否衔接产业链

" 制药业是个可以全球化的行业,但在中国做创新药的成功率可能更低,因为制药行业不仅需要大规模的资金投入,还需要良好的政策环境。" 说这番话的是中美奥达生物技术(北京) 有限公司的CEO 黎志良," 国内生物制药企业大规模生产能力与国外企业相比存在差距。" 中美奥达提供的服务是" 大规模动物细胞培养" 。

在生物制药领域," 动物细胞培养" 是生物制药生产的重要环节。一般来说药用蛋白质需要在动物细胞中产生,然后经过大规模复制,所需有效成分被分泌在培养基中,再经过纯化环节才能达到产业化的要求。过去国内企业在大规模动物细胞培养领域很薄弱,经过纯化之后的有效成分仅是国外的1/10,导致药物在效用和成本上与国外相比存在差距,而中美奥达就是准备在这个环节为国内企业提供服务。

" 我们正在弥补产业链上缺失的环节。" 黎志良认为。过去国内产业链不完善,没有人才、没有技术,想做创新药谈何容易,但是现在通过CRO 的方式,可以在为国外企业提供服务的过程中,学习大公司的做法和最先进的制药方法,为整个中国的创新药做好准备,而且这也可以积累资金、技术和人才。

一位美国的风险投资商投资中国CRO 公司的理由是,前两年投资中国半导体产业时,美国半导体公司20%的研究人员都是中国人,而现在他发现美国制药公司中50%的研发人员都是中国人。" 中国人不是不会做试验,而是缺乏产业链的衔接能力。" 他说。

上个世纪70年代,中国为全球制药行业贡献了治疗疟疾的" 青蒿素" ,但由于缺乏产业化能力,最后只能将专利转让给瑞士诺华制药,中国企业只能在" 青蒿素" 市场扮演原料药供应商的角色。" 青蒿素" 是迄今为止中国为世界新药库贡献的唯一成果,但遗憾的是,从法律层面来看," 青蒿素" 专利已经不属于中国。

新药开发分为临床前和临床两个阶段。研究人员一旦发现疾病机理,就能够找到治愈疾病的" 靶点"(疾病的弱点) ,这时根据" 靶点" 筛选出" 先导化合物" ,识别先导化合物是新药开发的第一步。临床前阶段的主要任务就是开发先导化合物,根据基础研究发现的" 靶点" ,对" 先导化合物" 进行筛选、合成,确定药物候选方案,然后进行动物试验。在动物试验结束之后,备选药物才能进入人体临床试验。在所有化合物中,只有1/1000能够通过临床前测试,这其中只有1/5能通过临床测试。新药研发就是一系列小概率事件的集合,因此存在巨大的风险。

上个世纪80年代初美国国会通过的《贝赫-多尔法案》和《斯蒂文森-魏德勒法案》,允许将财政资助的研究成果申请专利,并允许将专利授权给某个制药企业专营。这两项法案的推出加速了学术成果向商业化的转换过程,大量研发型生物制药公司纷纷成立。风险投资在支持生物技术公司成长过程中起到了非常重要的作用,纳斯达克放宽了对新上市公司的要求,吸引了大批上世纪80年代开始快速成长的公司上市融资,风险投资能够顺利退出,这些因素互相影响,大大推动美国生物制药产业的发展。但是自2002年以来,中国生物技术产业吸引风险投资的能力急剧下降。近5年我国共有1080家企业吸引风险投资50亿美元,但生物医药产业只占其中的5.2%。

但是中国制药行业的机会就在眼前,随着国外制药企业研发成本的不断增长,制药行业的研发工作正在从劳动密集型的分子优化,到先导化合物筛选、动物试验、临床试验一步步转移,中国企业拥有了进入医药研发产业链的机会。

国内大型制药企业有市场,有生产能力,它将触角向后延伸到科研领域在国外证明是一条可行路径,而且CRO 的出现降低了产业链整合的难度。但对于这些将未来押在中国的CRO 公司来说,他们要面临的是政策和产业环境的缓慢演变,面对更苛刻的客户,每个公司都有成为" 先烈" 的可能,但就像黎志良说的,技术、人才如果是基因,那企业就是个体,个体可以消亡,但基因不会消亡。

从手机行业的例子来看,当手机基带芯片这样的关键技术环节得到突破之后,中国企业的产业链集结能力提升就非常快,这也是近几年国产手机快速发展的重要原因。我们是否可

以对创新药研发抱以同样的期待?研发产业链上各个公司的单点突破,最终往往会带来整个产业链条上的激变,进而为整个产业的崛起带来机会。也许,伴随着国内医药外包企业的增加和成长,在中国做创新药将不再是小概率事件,进而为中国整个制药行业带来活力和希望。

药政管理体系亟需转变

中国药政管理体系的架构设计、审批流程、法律规范上与美国FDA 的差别并不是很大,但是在具体执行上存在很大缺失。

美国食品药品管理局(FDA)成立于1906年,至今已有101年的历史。中国国家食品药品监督管理局(SFDA)成立于1998年,只有9年历史。如果将美国《联邦食品药品化妆品法案》用A4纸5号字打印出来,大约有350多页,而中国《药品管理法》和《药品管理法实施条例》加起来只有21页。

缺乏细节 中国制药行业过去沿袭了前苏联的" 大化工" 的模式,以生产和销售没有专利保护的" 仿制药" 为主,研发工作的主要内容集中在改进工艺流程,在创新药领域的研发投入几乎为零。而中国的药政管理体系虽然借鉴了国外的一些经验,但是在管理上还是按照" 仿制药" 的思路设计和运行。从整体上看,中国药政管理体系的架构设计、审批流程、法律规范上与美国FDA 的差别并不是很大,但是在具体条文的执行上,中国存在很大缺失。尤其是在具体工作的操作和指导上,中国缺少很多" 细节" ,这在临床试验环节体现非常明显。

" 仿制药" 临床试验基本上就是" 模仿" ,按照国外已经公布的指标和数据在中国进行I 期和III 期临床试验就可以申请上市。而一旦进入临床试验的药物属于" 创新药" ,在临床试验过程中没有模板可以模仿,《临床试验管理规范》仅仅对大原则进行规定,在临床方案设计、指标体系建立上没有更为具体的指导原则。目前大多数临床试验机构都在按照FDA 标准管理临床试验,SFDA 仅仅起到" 审批" 的作用。

严进宽出与宽进严出 美国FDA 对制药公司的监管是从临床试验开始的,这与中国类似。制药公司向FDA 递交IND(研究性新药申请) ,此时新药的人体试验尚未开始,监管部门主要审核体外安全数据与动物试验数据,以决定此药是否可以进入人体试验阶段。在此环节SFDA 强调事前监督,审批手续繁多,FDA 重在监督过程。

新药审批分为三个阶段:新药临床申报、新药临床试验以及新药证书和生产批件申报。在美国新药临床申报实行的是" 备案制" ,时间为30天,如果在此期间没有第三方提出异议,新药即自动进入I 期临床。中国实行的是" 审批制" ,新药研发企业需要从地方药监部门开始,一步步向上级药监部门申请批准,整个审批时间大约需要6个月甚至1年以上。在此过程中SFDA 将组织各类专家对新药的" 有效性" 和" 安全性" 进行评测,但一旦药物拿到临床批件,大部分药物都能够在中国成功上市。这个环节目前也成为腐败滋生的温床。

这种" 事前监督" 的工作思路,让SFDA 陷入一种" 严进宽出" 的恶性循环," 认证" 成为国内药品管理部门很重要的一个职责,GMP 认证、GLP 认证都是沿用这样的思路。企业拥有认证证书之后,SFDA 往往处于监管角色缺失状态。这与FDA 的" 宽进严出" 正好相反。FDA 不会给企业发放任何证书,它更加强调过程监控。FDA 会不定期检查企业各种试验或生产数据,甚至细致到每次开会的出席人员。

知识鸿沟 一家英国制药公司在向中国出口一种生物类新药时遇到麻烦。所有进口的生物制剂都要由中国药品生物制品检定所(简称中检所) 提供检验报告,但是由于这种生物药品属于创新药,中检所目前的实验仪器和人员水平根本无法对此药进行检验,英国公司出于专利保护考虑,也不愿意将实验方法告知中国检验人员,双方就这样僵持着。国内药品管理部门在人员构成上已经面临很大挑战,尤其是最近几年大量留学人员带着国外各种先进技术回到国内,监管人员与企业之间知识结构差距日益明显。

在新药审批过程中,SFDA 也会邀请大量专家作为评审团对申报新药进行审批,国内的专家创新药研发经验不多,这让创新药研发企业陷入尴尬境地。随着越来越多留学人员回到国内,SFDA 的人员水平、专家构成还需要极大提高。

不久前原中国国家食品药品监督管理局(SFDA)局长郑筱萸由于受贿罪一审被判处死刑。其实在美国,FDA 的局长位置也是一个" 烫手山芋" ,经常做不满4年就被迫辞职。食品药品监督管理局监管的是一个销售额庞大、会产生高额垄断利润的行业,但在监管医药企业的同时,SFDA 也需要有机构来监管。在美国FDA 的监管由国会、媒体、行业协会来完成,但在中国,至少目前我们还在寻找有效监管这个部门的方式。

摘自:《IT 经理世界》

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